Apa yang bisa dilakukan dua tikus kecil untuk menyelamatkan seorang gadis yatim piatu yang jatuh ke tangan jahat? Dengan sedikit kerja sama dan keyakinan pada diri sendiri, segalanya mungkin! Sebagai anggota International Rescue Aid Society yang dikelola tikus, Bernard dan Nona Bianca menanggapi permintaan bantuan anak yatim piatu Penny. Kedua tikus tersebut mencari petunjuk dengan bantuan seekor kucing tua bernama Rufus.